Інформація про дисертацію

У дисертаційній роботі вперше досліджено та eкспериментально обґрунтовано ДНК-зв’язуючу та антиканцерогенну активність кластерних сполук ренію з біологічно активними лігандами. Вперше досліджено взаємодію ДНК тимусу теляти з кластерними сполуками ренію з фосфатними, адамантильними та ферулатними лігандами та показано, що гіперхромний ефект у області 260 нм ДНК набагато перевищує такий, показаний для біядерних алкілкарбоксилатів ренію(ІІІ); показано утворення комплексів ДНК-ліганд у довгохвильовій області спектру, яке обумовлене взаємодією π-електронних хмар нуклеїнових основ і біологічно активних лігандів. Показано залежність механізму взаємодії ренієвих сполук і ДНК від наявності у розчинах перекису водню та цисплатину та показана значна роль біологічно активних лігандів у взаємодіях ДНК-кластер ренію, яка полягає у значному перевищенні значень констант зв’язування (до 12 разів з К_{b (}Re_Ferul)= 1,04×10³М^-1 до К_{b (}Re_{Ferul + cisPt)} = 12,36×10³М^-1) у порівнянні із значеннями для біядерних алкілкарбоксилатів диренію(ІІІ). Використання методу конкурентного комплексоутворення дозволило встановити, що кластерні сполуки ренію(ІІІ) різних структурних типів здатні взаємодіяти з олігонуклеотидами з інтенсивністю, яка перевищує інтенсивність зв’язування цисплатину, залежить від структури лігандів і досягає 73,2% та з має іншу специфічність щодо взаємодії з аденіновими і гуаніновими нуклеїновими основами. Доведено, що біядерні кластерні сполуки ренію(ІІІ) з біологічно активними лігандами органічної природи зв’язуються у середньому сильніше (на 10-15%) з аденін-тимін- та гуанін-цитозин-багатими олігонуклеотидами, ніж біядерні алкілкарбоксилати ренію та з меншою специфічністю відносно пуринових і піримідинових основ у порівнянні з цисплатином. Показано, що цитотоксична активність   кластерної сполуки ренію з бета-аланіновими лігандами у розчинах і наноліпосомах окремо та разом з цисплатином,  також ліпосом, що містять всередині обидва цитостатика на  лейкозних Т-клітинах лінії Jurkat близькі за значенням до такої  цисплатину і складають 2,06·10^-6M, 1,98·10^-6M, 1,29·10^-8M, 4,93·10^-10M відповідно. З’ясовано, що кластерна сполука ренію з бета-аланіновими лігандами незалежно від способу введення in vivo володіє протипухлинними (пригнічення динаміки росту пухлини під впливом сполуки у порівнянні з групою щурів-пухлиноносіїв), антиоксидантними (зниження інтенсивності перекисного окиснення ліпідів і підвищення активності ферментів антиоксидантного захисту в еритроцитах піддослідних тварин у порівнянні із групою пухлиноносіїв)  і антианемічними (сприяє нормалізації системи червоної крові, про що свідчить підвищення концентрації гемоглобіну, підтримка гематокриту на рівні контрольних значень, а також нормалізація морфологічної картини червонокрівців у порівнянні з групою щурів-пухлиноносіїв) властивостями. Показана активність  кластерної сполуки ренію з бета-аланіновими лігандами у водних розчинах, що робить можливим, на відміну від водонерозчинних алкілкарбоксилатів,  застосування її без ліпосомної технології. Показано практично однакову  протипухлинну активність in vivo двох адамантилдикарбоксилатів диренію(III) з цис- та транс- конфігурацією, що відрізняє від раніше отриманих даних для  цис- та транс- алкілкарбоксилатів; зроблено припущення про можливі додаткові позитивні протипухлинні механізми притаманні сполукам з транс-конфігурацією  біологічно активних лігандів навколо кластерного фрагменту реній-реній.

Отриманні данні вносять певний вклад у розуміння взаємодії цитостатиків з нуклеотидами, що є внеском у розвиток біоxімії, зокрема неорганічної біоxімії і має практичне значення. Виконана робота окреслює напрямок синтезу нових антиканцерогенних речовин, який заснований на залученні біологічно активних лігандів до редокс-центру металоорганічної речовини.

Ключові слова: кластерні сполуки диренію (III), біологічно активні ліганди, цисплатин, модель пухлинного росту, ДНК тимуса теляти, олігонуклеотиди, проліки, антирадикальна активність, бета-аланін, адамантанкарбонова кислота